反复流产与免疫的临床研究

自然流产是指在孕28周前胚胎或胎儿因某种原因自动脱离母体而排出者。经典概念认为，自然流产连续发生3次或3次以上为习惯性流产（habitual abortion）,每次发生流产的时间可不同，其临床特征与一般流产相同。习惯性流产易使人们误解为流产是注定的、不可避免的，因而被反复性自然流产（recurrent or repetitive spontaneous abortion, RSA）所代替。近年来有些学者提出自然流产连续发生2次或2次以上者为RSA，应及时治疗。根据是否已有活产存活婴儿,RSA又分为原发性反复流产（primary recurrent abortion）和继发性反复流产(secondary recurrent abortion),前者无活婴存在，后者有活婴存在。RSA的特征为：大多数流产胚胎的染色体核型正常；流产多发生于孕14周后；受孕延迟；多有子宫颈机能不全；易发生早产和低体重儿；月经稀发者多。　　
　　一般认为自然流产发病率为10-18%。是指已经被确认为妊娠以流产为结局的数字；但事实上妇女常常不知道自己已经妊娠而且又已流产，故自然流产率远高于这个数字。在目前，虽有简便而准确的尿β-HCG检测方法。但医学常识尚未普及到这样程度，月经推迟2-3天即作尿妊娠试验,因此，学者们提出一个新的名称——亚临床自然流产，又名未被诊断的自然流产。这类患者仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常。这种流产占有相当数字，又未被病人或医务人员所认识，在计划生育开展得较好国家，应用敏感的β-hCG放射免疫法在月经周期的后半期检测已婚妇女，发现约30-40%的受精卵在着床后月经前发生流产。
　　大量资料显示，自然流产易反复发生于同一个体。一般来讲，流产次数越多,复发率越高。RSA的复发率还受多种其他因素的影响,发年龄、病因、生育史等。孕妇年龄＞35岁,复发率明显增加；流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高；有活产史者,复发率不足30%；流产发生越晚，复发率越高；月经稀发者复发率高，可能与孕妇内分泌异常有关。
　　引起RSA的因素很多，近年来免疫学因素在RSA中的作用位受关注。
　　遗传因素
　　约3%-8%的RSA夫妇有染色体异常，其中以平衡移位携带者多见。因平衡移位保留了原有的基因总数，只改变了移位节段在染色体上的位置而无遗传物质的丢失，本人虽无畸形，但可遗传给下一代。平衡移位携带者与正常人结婚所生育的子女按理论讲可以从亲代接受一条移位染色体，从而造成某个移位节段的多余或缺失，引起畸形儿发育促成自然流产；按统计，男性平衡移位者，夫妇的自然流产率达35.14%，而常人的流产率仅8.3%，至于罗佰逊移位携带者的子代，可因同源或非同源的不同而各异，D、G两组同源移位携带者的子代均产生不平衡移位合子，其子代或100%的流产或出生以为型愚型儿，D、G两组非同源性移位携带者，其子代可出生正常儿、携带者、三体儿及单体儿，预后各有不同，若为单体或三体儿则以流产而告终，概率在50%。
　　若已查实RSA夫妇之一为移位携带者可根据以下原则处理：
    　常染色体平衡移位及罗伯逊非同源移位携带者可以妊娠，但应作产前诊断，以保证生育正常核型婴儿。
    　对罗伯逊同源移位携带者，应劝告其避孕或绝育，以免反复流产或分娩畸形儿。
    　先兆流产时，应参考夫妇双方核型分析作出是否保胎的决定。子宫病变及流产，先天性子宫发育异常
　　人类的子宫是由两侧苗勒管（副中肾管）融合而成，如不融合或融合不完全可发生不同程度的畸形，有马鞍形子宫、不完全子宫纵隔、子宫完全纵隔、单宫颈的双子宫及双宫颈双子宫，以上这些畸形都可导致流产；马鞍形子宫可能引起流产，也可以导致胎位不正。其中纵隔子宫最常见，子宫纵隔导致RSA,可能是由于受精卵于纵隔区着床，该部的内膜及血管发育不良，不利于受精卵的发育而流产；子宫畸形引起的流产多见于妊娠中期。子宫输卵管碘油造影是个较好的诊断方法。 　　
　　宫腔粘连
    　由于目前人工流产仍为主要的计划生育手段之一，反复行人工流产者仍不在少数，如手术粗暴，发生宫腔粘连的可能性增加，另外，过期流产也是造成宫腔粘连的主要原因。    
　　子宫颈内口关闭不全
    　造成子宫颈内口关闭不全的原因有：阴道分娩造成的严重宫颈裂伤；人工流产刮宫时扩张宫颈过快过猛，起括约肌作用的宫颈内口松弛；曾行宫颈锥形切除，宫颈内口括约作用丧失；宫颈发育不良、过小，或可能有宫颈肌组织与结缔组织比例失调，尚有部分则原因不明。对宫颈内口关闭不全流产发生于妊娠中期，流产发生时往往无先兆症状，即往往无子宫收缩痛而颈管消失，甚至羊膜突出。    
　　黄体功能不全
    　内分泌因素在RSA中占有一定的比例，包括黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺疾病及糖尿病等。其中黄体功能不全所引起的RSA最常见。它是卵巢黄体分泌孕酮不足而产生的临床症候群。其表现有排卵性出血、不孕症、若妊娠易发生流产；在RSA中黄体功能不全可高达23%-67%。     　
　　受精卵在子宫内膜着床后，滋养层细胞开始分泌HCG，HCG的作用之一是刺激卵巢黄体继续发育成妊娠黄体，后者可分泌大量孕激素，孕酮是子宫的"安慰剂"，使子宫处于安静的状态，对于胚胎的着床和维持妊娠起着十分重要的作用。妊娠初期，孕酮的主要来源是妊娠黄体，因此，妊娠早期黄体功能不全，除非及时给予外源性孕激素，否则将导致流产。黄体功能不全导致的流产多发生在妊娠早期，为早期流产。
　　其他内分泌因素与RSA的关系尚有争论，但比较一致的看法是，轻型或亚临床的内分泌疾病不是RSA的病因。 　　
　　RSA与感染性疾病的关系
    　巨细胞病毒（CMV cytomegalovirus）感染,CMV因在宿主组织中形成巨细胞,内有包涵体，因以名之。本病可引起流产。CMV在人群中的感染很普遍，也是性传播疾病的一种，病毒可存在于精液中,不仅能使宫颈受感染，还可在妊娠期通过胎盘感染胚胎或胎儿。由于临床上对CMV感染尚缺乏有效的治疗方法,故对早期及中期妊娠胎儿一再死亡者应警惕CMV感染的可能性。    
　　弓形体病（toxoplasmosis)：本病是鼠弓形体引起广泛传播的疾病。鼠弓形体是原虫类寄生虫，它在特殊宿主的肠道绒毛中形成卵包囊，这种囊可以抵抗很多化学试剂，在实温下的水或湿土中可生活很长时间，只有猫能排出卵包囊而传染给人，另外，吃不熟的肉，接触养花的土壤也可被传染。女性被感染后往往无症状，妊娠后可导致流产，弓形体病可产生IgG及IgM抗体，故可作补体结合试验或间接荧光检验法检测，虽然一般认为弓形体感染后可对再感染产生免疫，但RSA中仍需注意弓形体感染问题。    
　　沙眼衣原体（chlamydia trachomatis）,本病也是以性传播为主的疾病，也可由衣物传染，游泳池水也可为传染媒介。衣原体感染可以引起化脓性子宫颈炎，有人发现在下生殖道感染中,20%在宫腔内培养出衣原体，衣原体可引起早产、产褥感染；最近有人认为沙眼衣原体也是流产及RSA的原因之一。    
　　男方酗酒及精子畸形均可引起RSA。母体的某些内科疾病与RSA有一定关系，如血液病。另外，吸烟、喝酒及浓咖啡等可引起RSA。RSA的危险性与吸烟支数成正比。    
　　不同的致病因素，预后有很大的差别如染色体异常所致的RSA,目前尚无积极有效的治疗方法仅能通过遗传咨询、孕期绒毛或羊水的染色体检查，进行选择性人工流产,所以染色体异常所致的RSA预后最差，再次妊娠成功的概率为20%。内分泌因素所致的RSA,其内分泌异常可有效地予以治疗,因而预后最佳,成功妊娠的概率达90%以上。其他因素引起的反复性流产预后介于上述两者之间。孕妇年龄对RSA的预后也有很大影响,年龄越大，预后越差。
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